Jonathan D. Powells team vid Johns Hopkins University School of Medicine publicerade viktiga forskningsresultat i topptidskriften Science. De fann att JHU083, en liten molekylär förening som blockerar glutaminmetabolism, kan störa tumörmetabolismen, paralysera tumörens "Warburg-effekt", vända tumörmikromiljöns hypoxi, acidos och undernäring och lindra tumörmikromiljöns immunsuppressionsförmåga.
Dessutom kan denna lilla molekyl omprogrammera T-cellernas metaboliska läge, aktivera T-celler direkt (ja, direkt, utan tumörstimulering), få T-celler att leva längre och främja bildandet av minnes-T-celler. Med andra ord har JHU083 funktionerna att förstöra tumörmikromiljön och aktivera immunsystemet. För att uttrycka det tydligare kan JHU083 inte bara bryta tumörens läkemedelsresistens mot immunkontrollpunktshämmare, utan också aktivera T-celler för att döda cancerceller av sin egen styrka.
Enligt författarens åsikt avslöjar denna studie en enorm skillnad i metabolisk plasticitet mellan cancerceller och T-celler.
Författaren gav också denna behandling ett främmande namn "metabolic checkpoint"-hämmare.
Så hur föddes denna metaboliska checkpoint-hämmare? Vad är anticancereffekten? Vad är den magiska mekanismen bakom?
Om tumören är ett ont slott, så är mikromiljön dess vallgrav.
Tumörmikromiljön med låg syrehalt, surhet och brist på näringsämnen är en fri och ohämmad plats för tumörer, men en karg plats för immunceller.
Immunterapi är ineffektivt för många patienter, och tumörmikromiljö är "oumbärlig".
Bildandet av tumörmikromiljö beror på tumörens speciella metaboliska läge, som också är känt som "Warburg-effekten".
För att sammanfatta i en mening, det vill säga: tumörens speciella metaboliska läge har format tumörens mikromiljö som kan främja tumörtillväxt och hämma immunsystemet.
Att sikta på tumörmetabolism är ett viktigt sätt att eliminera tumör.
Denna metod borde ha tänkt på av forskare inte långt efter att Warburg upptäckt onormal tumörmetabolism.
Forskare har märkt att eftersom glukos metaboliseras till mjölksyra genom glykolys i tumörer, kan glutamin främja cirkulationen av trikarboxylsyra och generera metaboliska intermediärer, som kan användas för att syntetisera lipider, protein, nukleinsyror och andra ämnen som är nödvändiga för celltillväxt och spridning.
Därför spekulerar många forskare att blockering av glutaminmetabolism kan hämma tillväxten av tumörer och till och med lindra undertryckandet av tumörer på immunsystemet. Det första som alla tänker på är att få i sig glutaminaset, men effekten är tyvärr inte särskilt bra. Eftersom tumörer som har utvecklats alltid kommer att kringgå detta mål, är det lätt att vara resistent.
Det enda sättet är att helt blockera glutaminmetabolismen, det vill säga att samtidigt hämma en mängd olika enzymer relaterade till glutaminmetabolismen. DON(6-Diazo-5-oxo-L-norleucin) är en sådan förening.
Tyvärr, även om DON visar extraordinär antitumöreffekt, är dess toxicitet outhärdlig. När allt kommer omkring är det metaboliska sättet för tumören detsamma som för normala celler på många ställen.
För att undvika DONs systemiska toxicitet, gjorde Powell-teamet några modifieringar av DON och gjorde det till en "prodrug". Denna "prodrug" behöver komma in i tumörens mikromiljö och behandlas med speciella enzymer innan den kan ändras tillbaka till DON, vilket kan minska toxiciteten hos glutamin-metaboliska hämmare.
Således föddes JHU083.
Teoretiskt är det inget fel med denna design. Vad är anticancereffekten av JHU083? Finns det verkligen inga biverkningar?
Powells team gjorde djupgående forskning i fyra cancercellinjer: koloncancer MC38, lymfom EL-4, koloncancer CT26 och melanom B16. Efter inokulering av fyra sorters cancerceller i möss har injicering av JHU083 en bra anti-cancereffekt, och överlevnaden för alla typer av möss är avsevärt förbättrad. Och anticancereffekten är mycket bestående (kom ihåg tyst).
Genom metabolisk analys fann forskarna att JHU083, en glutaminmetabolisk hämmare, hämmade glukosmetabolismen genom trikarboxylsyracykeln och glykolys.
Den normala ämnesomsättningen är inte bara kaotisk utan den tumörberoende "Warburg-effekten" är också förlamad.
Därefter ökade innehållet av glutamin och glukos i tumören avsevärt, och hypoxitillståndet i tumören förbättrades också avsevärt. JHU083 skar inte bara av tumörenergin, utan förvandlade också tumörens mikromiljö och förvandlade det "karga" landet till ett "rikt" land.
Eftersom JHU083 har förbättrat tumörens mikromiljö är den första applikationen som forskare tänker på naturligt: kombinerad immunterapi! !
Från ovanstående resultat kan JHU083 definitivt förbättra effekten av immunterapi, och kanske kan den också lindra läkemedelsresistensen hos tumörer mot immunterapi.
Forskarna tvekade inte att välja MC38 som var resistent mot PD-1-hämmare.
Men vid den här tiden fick administrationssättet forskarna att tveka. Ska det administreras tillsammans eller ska JHU083 användas först och sedan PD-1-hämmare? När allt kommer omkring är den metaboliska processen av T-celler också kopplad till cancerceller. Kanske, T-cellerna som PD-1-hämmaren till slut räddade dödades helt av JHU083 igen.
Så de provade båda administrationssätten. Gissa vad resultatet blir.
Förvånade forskarna.
I vilket fall som helst var det oväntat att JHU083 och PD-1-hämmare hade bäst effekt när de administrerades samtidigt. När JHU083 och PD-1-hämmare användes tillsammans var den fullständiga remissionsgraden för möss inokulerade med MC38 nära 100 %.
Detta resultat gör att forskarna har en oväntad upptäckt, även om glutaminmetabolism kommer att främja spridningen av lymfocyter och öka lymfocyternas aktivitet; Men nu verkar det som att hämmande av glutaminmetabolismen inte bara kommer att ha en negativ effekt på immunceller, utan också förbättra funktionen hos immunceller. Kombinerat med JHU083 enstaka läkemedelsbehandling som hittats tidigare, kommer möss att få bestående antitumöreffekt.
Alla dessa indikerar att JHU083 fortfarande kan vara ett immunterapiläkemedel.
Forskarna bekräftade snabbt detta hos möss. Dessutom är antitumöraktiviteten hos JHU083 helt beroende av CD8+ T-celler. Med andra ord förbättrar JHU083 immunsystemets anti-cancerförmåga endast genom att påverka metabolismen av tumörer och T-celler.
Så vilka ändringar gjorde JHU083 på CD8+ T-celler?
Först bekräftade Powells team att infiltrationen av CD8+ T-celler i tumören ökade efter JHU083-behandling, vilket borde vara resultatet av förbättringen av tumörens mikromiljö. Bland dessa tumörinfiltrerande T-celler finns det dessutom mer antigenspecifika.
Sedan isolerade de CD8+-tumörinfiltrerande T-celler från möss behandlade med JHU083 och möss som inte behandlats med JHU083. Sedan gjorde jag RNA-sekvensering. Det visade sig att det fanns signifikanta skillnader i uttrycket av 4313 gener mellan dem.
Efter noggrann analys är det lätt att finna att transkriptomet av CD8+-tumörinfiltrerande T-celler hos möss som behandlats med JHU083 visar egenskaperna för ökad proliferation, förbättrad anticanceraktivitet och icke-utmattning. Dessutom är andelen dubbelpositiva T-celler i PD-1- och LAG-3-immunkontrollpunkter låg, IFN ökar och anticancerämnen som granzym B och IL-2 ökas. Dessutom observerade forskarna också att uttrycket av gener relaterade till långlivade minnes-T-celler ökade, medan uttrycket av gener relaterade till apoptos minskade avsevärt.
Till forskarnas förvåning kan JHU083 aktivera T-celler för att producera de flesta av ovanstående reaktioner även i frånvaro av tumörceller. Det beror inte på stimulering av tumörceller. Det är helt oberoende.
Ovanstående forskningsresultat är faktiskt väldigt spännande. När allt kommer omkring hittade vi ett läkemedel som kan förstöra tumörens mikromiljö och förstärka anti-cancereffekten av T-celler.
Men när man ser ovanstående forskningsresultat finns en större fråga kvar i forskarnas medvetande.
Sättet som JHU083 spelar sin roll på är att påverka ämnesomsättningen, så varför är dess inverkan på cancerceller och T-celler så olika?
För att lösa detta problem gjorde forskarna superkomplicerade experiment. Jag är rädd att jag behöver 2000 ord för att förklara den experimentella processen tydligt, så jag utelämnar forskningsprocessen här och säger bara slutsatsen.
Slutsatsen är att för cancerceller är beroendet mellan glykolys, oxidativ fosforylering och glutaminmetabolism allvarligt bristande plasticitet. Så länge det är stökigt så blir det helt färdigt. Är inte detta lite som en gangster? Om ett ställe är kaotiskt blir det helt kaotiskt.
T-celler är olika och deras metaboliska plasticitet är mycket stark. Efter att glutaminmetabolismen har blockerats kommer adaptiv metabolisk omprogrammering att ske omedelbart, vilket förbättrar överlevnad, spridning och anti-cancerförmåga.
Låt mig slutligen sammanfatta.
Den här gången upptäckte Powell-teamet ett läkemedel med liten molekyl som inte bara kan förändra tumörens mikromiljö, utan också direkt förbättra anticancereffekten hos immunceller. Vi kan säga att det är en immunterapi, och den har förmågan att transformera tumörens mikromiljö.